Успіхи на шляху до створення профілактичної вакцини від ВІЛ
01/12/2024
Результати дослідження, опубліковані 16 травня 2024 року в журналах Science, Science Immunology та Science Translational Medicine, викладені в чотирьох окремих статтях і є продовженням фази I клінічного випробування, проведеного в 2022 році науково-дослідною організацією IAVI.
Результати дослідження, опубліковані 16 травня 2024 року в журналах Science, Science Immunology та Science Translational Medicine, викладені в чотирьох окремих статтях і є продовженням фази I клінічного випробування, проведеного в 2022 році науково-дослідною організацією IAVI. Ці відкриття – важливий крок уперед у стратегії імунізації, яка може забезпечити захист від вірусу.
«В загальному, ці дослідження показують, що у нас є реальний шанс створити ефективну вакцину від ВІЛ – нам просто потрібно продовжувати удосконалювати наші підходи та брати ці результати за основу в майбутніх клінічних випробуваннях», – зазначає співавтор усіх чотирьох досліджень Вільям Шіф, доктор філософії, який також є професором в Scripps Research, віцепрезидентом з дизайну та відбору антигенів у відділі досліджень інфекційних хвороб компанії Moderna, Inc. і виконавчим директором Центру нейтралізувальних антитіл IAVI.
Стратегія вакцини від ВІЛ передбачає стимуляцію організму до вироблення зрілих широко нейтралізувальних антитіл (bnAbs). bnAbs є одними з основних елементів імунної системи в боротьбі з ВІЛ, оскільки вони здатні блокувати багато варіантів вірусу. Проблема полягає в тому, що bnAbs, які виробляє людський організм, рідкісні. У випробуванні IAVI, яке частково очолював Шіф, основну увагу приділили стимулюванню імунних клітин, які згодом могли б еволюціонувати в потрібні bnAbs – такі, які могли б захистити клітини господаря від численних штамів ВІЛ. Ці імунні клітини-попередники, відомі як В-клітини, стимулювали за допомогою праймінг-імуногену – спеціалізованої молекули, що «підготовляє» імунну систему та викликає відповідь від правильних клітин-попередників.
Але сам праймер також потребує додаткових «підсилювальних» імуногенів, щоб стимулювати імунну систему до вироблення не лише клітин-попередників, але й бажаних антитіл класу VRC01 – рідкісного та специфічного класу антитіл, відомого своєю здатністю нейтралізувати понад 90% різних штамів ВІЛ. Підсилювачі також необхідні для вироблення BG18 – ще одного важливого класу bnAbs, що зв’язується з цукрами на білковому шипі ВІЛ. Ось тут і вступають нові дослідження: вчені розробили схеми імунізації, які можуть підготувати клітини-попередники як для VRC01, так і для BG18, а потім підсилити цих попередників на шляху до перетворення їх у нейтралізувальні антитіла.
«Результати, представлені в цих статтях, неймовірно захопливі і ще раз підтверджують стратегію націлювання на клітини зародкової лінії для розробки вакцини проти ВІЛ, яку IAVI і наші партнери продовжують розвивати. – говорить Марк Фейнберг, доктор медичних наук, президент і CEO IAVI. – Ми з нетерпінням чекаємо на подальшу співпрацю з Scripps Research і партнерами для просування досліджень, що базуються на цих перспективних знахідках».
Ця проривна наука стала можливою завдяки співпраці наукових установ і фінансових партнерів. Без постійної та критично важливої підтримки таких організацій як Консорціум для розробки вакцин від ВІЛ/СНІД (CHAVD), «Співпраця для відкриттів вакцини від СНІДу (CAVD)», Фонду Білла і Мелінди Гейтсів та Moderna (виробника мРНК вакцин, які використовують у цих дослідженнях) це дослідження було б неможливим.
Праймінг рідкісних антитіл
У першому дослідженні, яке було зосереджене на BG18, вчені з Scripps Research співпрацювали зі співавторами доктором філософії, головним науковим співробітником в Інституті імунології Ла Хойя Шейном Кротті та доктором філософії, колишнім віце-президентом з відкриттів та інновацій в IAVI Девіном Соком. Використовуючи праймінг-імуноген, вони стабільно активували винятково рідкісні клітини-попередники BG18 в організмі тварин з нормальним генетичним фоном.
Для підтвердження того, що їм вдалося стимулювати правильні клітини-попередники, дослідники потім об'єдналися з Ендрю Уордом, доктором філософії, професором інтегративної структурної та обчислювальної біології в Scripps Research та співавтором дослідження. За допомогою структурного аналізу за методом кріо-ЕМ вони підтвердили, що антитіла дійсно належать до класу BG18.
«Той факт, що стимуляція успішно працювала на макаках, дає підстави вважати, що вона має великі шанси на успіх у людей», – зазначає співавтор першої статті, Джон Стейхен, доктор філософії, інститутський дослідник в департаменті імунології та мікробіології в Scripps Research.
Стейхен також був співавтором другої статті, в якій мишей модифікували для виробництва попередників BG18 низької частоти. Вчені з Scripps Research та IAVI, разом із командою співавтора, Факундо Батісти, доктора філософії, асоційованого директора та наукового директора Інституту Рагон в MGH, MIT та Гарварді, використали методи праймінгу, подібні до тих, що були використані в першій статті. Однак ключовою відмінністю було те, що цього разу вони також застосували один з двох підсилювальних імуногенів за допомогою технології мРНК. Це дозволило посилити праймінг-В-клітини, щоб вони адаптувались до розпізнавання природніших варіантів ВІЛ.
«Це дослідження показало, що ми можемо почати «доводити» В-клітини до розвитку нейтралізувальних антитіл», – пояснює Стейхен.
Посилення імунної системи для активної боротьби
У третьому дослідженні Шіф та його команда співпрацювали з вченими IAVI, де вони стимулювали модель мишей за допомогою того ж імуногена, який використовували у клінічному випробуванні IAVI 2022 року. Це призвело до вироблення мишами попередників B-клітин класу VRC01, схожих на ті, що є в людей. Однак дослідники також розробили новий підсилювальний імуноген для спрямування антитільної відповіді на стадію розвитку зрілих bnAbs – наступного важливого кроку в серії імунізацій, яка може ефективно боротися з ВІЛ. Результати: схема «первинного підсилення» здатна направляти В-клітини класу VRC01 до розвитку нейтралізувальних антитіл.
«Ці знахідки демонструють, що ми можемо скерувати антитільні відповіді в правильному напрямку, використовуючи цей гетерологічний підсилювач, що вводить іншу версію вакцини, ніж та, що була введена раніше», – каже Крістофер Котрелл, доктор філософії, старший науковий співробітник в Scripps Research, який був першим співавтором цього дослідження.
Розуміння імунології
У четвертому та останньому дослідженні, де Коттрелл також був співавтором, команда знову співпрацювала з командою Батісти в Інституті Рагон і використала ті ж імуногени, але в іншій модельній системі мишей, де можна було контролювати частоту попередників bnAb, змодельованих для подібності з людськими. Це дозволило дослідникам глибше вивчити імунологічні аспекти вакцинації від ВІЛ, досліджуючи гермінальні центри – спеціалізовані мікроструктури в організмі, які захищають від повторного вірусного зараження. Гермінальні центри забезпечують В-клітинам простір для швидкого збільшення та мутації їхніх генів антитіл, що в кінцевому результаті допомагає імунній системі боротися з вірусними штамами.
Крім того, вчені досліджували, як гермінальні центри накопичують мутації ВІЛ з часом. Вони виявили, що схема «первинного підсилення» підвищує активність попередників В-клітин у гермінальних центрах різних ліній, що може зрештою призвести до збільшення зрілих bnAbs класу VRC01.
Що далі
В цілому, всі чотири статті підтверджують, що крок праймінгу для активації правильних клітин-попередників нейтралізувальних антитіл (bnAb) можливий при розробці вакцини від ВІЛ. Три з цих статей конкретно демонструють, що також можливо спрямувати попередників антитіл до того, щоб вони стали bnAb, здатними боротися з ВІЛ.
«У сукупності ці результати дають нам більше впевненості в тому, що ми можемо стимулювати клітини-попередники для різних мішеней bnAb, і також показують, що ми починаємо розуміти правила, як сприяти дозріванню попередників через гетерологічне підсилення», – додав Шіф.
На основі цих результатів дослідники просуваються до фаз 1 клінічних випробувань для обох проєктів – VRC01 і BG18. Вакцини, спрямовані на стимуляцію та підсилення антитіл класу VRC01, зараз додатково оцінюють у двох клінічних випробуваннях, які проводять IAVI, IAVI G002 та IAVI G003, а вакцину для стимуляції відповідей класу BG18 оцінюють у HVTN144. Ці дослідження використовують як ад'ювантні білкові імунізації (IAVI G001 та HVTN144), так і доставку через мРНК (IAVI G002 та G003).
Результати цих досліджень визначать критичні наступні кроки на шляху до відкриття вакцини від ВІЛ.