Тенофовіру алафенамід може бути ефективним як щотижневий PrEP

22/07/2024

Дослідження на тваринах, проведене Центрами контролю та профілактики захворювань США, свідчить, що тенофовіру алафенамід (TAF) можна використовувати як щотижневий пероральний PrEP.

Можливості для нещоденного прийому PrEP обмежені через відсутність агентів, які залишаються в організмі достатньо довго, щоб дозволити щотижневе або щомісячне дозування. Фармацевтична компанія Merck намагалася розробити свій нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптазної транслокації іслатравір як щомісячний пероральний PrEP, але змушена була припинити цю дослідницьку програму після того, як виявили, що необхідні для щомісячного дозування високі дози препарату спричиняли пригнічення білих кров'яних тілець. Зараз Merck зосереджена на іншому препараті з того ж класу, MK-8527.

Ін'єкційний PrEP з каботегравіром, який колять раз на два місяці, схвалений для використання в США та ЄС, але впровадження ін'єкційного PrEP відбувається повільно. Gilead Sciences досліджує свій інгібітор капсиду ВІЛ ленакапавір (Sunlenca) як ін'єкційну можливість колоти PrEP двічі на рік.

Щотижневий пероральний PrEP був би зручним для багатьох людей і потенційно легшим для доставлення, ніж ін'єкційний PrEP або імплантати, які вимагають медичного працівника для проведення ін'єкцій або вставлення імпланта. Пропускна здатність медичних закладів та працівників є важливими обмеженнями для розширення доступу до опцій PrEP, тому прагнення до різних графіків дозування та методів доставки буде корисним не тільки для користувачів, але й для забезпечення ширшого доступу.

Тенофовіру алафенамід є новішою формулою тенофовіру дизопроксилу фумарату (TDF), основи перорального PrEP. Тенофовіру алафенамід залишається в організмі довше, ніж тенофовіру дизопроксилу фумарат, і менш ймовірно завдає шкоди функції нирок при дозуванні на рівнях, що використовуються для профілактики. Наразі його використовують як PrEP тільки в комбінації з емтрицитабіном (Descovy).

Дослідники з Центрів контролю та профілактики захворювань США провели дослідження на макаках, щоб перевірити фармакокінетику та профілактичну ефективність щотижневих доз TAF.

Спочатку вони дали однократні дози 13,7 мг/кг (n=5) або 27,4 мг/кг (n=2) свинохвостим макакам, щоб оцінити концентрацію препарату в плазмі та клітинах протягом семиденного періоду спостереження. Нижча доза досягла концентрації тенофовіру дифосфату понад 600 фмоль/10^6 клітин у периферичних кров'яних мононуклеарних клітинах на 7 день, тоді як вища доза досягла середньої концентрації 4390 фмоль/10^6 клітин на 6 день. Концентрації в плазмі досягли піка за 5 годин після вживання препарату, а вже за 72 години після прийому рівень був невизначуваним.

Після оцінювання фармакокінетики дослідники перевірили ефективність щотижневих доз проти прийому двічі на тиждень через вагінальне або ректальне введення SHIV, еквівалента ВІЛ у мавп.

Щотижнева доза TAF 27,4 мг/кг захистила п'ять з шести макак від інфекції через інтравагінальні введення протягом шести тижнів спроб інфікування, тоді як шість необроблених макак були інфіковані після середнього значення чотирьох спроб (захисна ефективність 94%). У той час як у захищених макак середні внутрішньоклітинні концентрації препарату становили 3290 фмоль/10^6 клітин через шість днів після дозування, у макаки, яка була інфікована, середні концентрації були низькими (405 фмоль/10^6 клітин) за два тижні до виявлення SHIV.

Щотижнева доза 13,7 мг/кг також мала захисну ефективність 94% і виробляла середню концентрацію 1137 фмоль/10^6 клітин на 6 день у захищених тварин, тоді як середня концентрація препарату на 6 день у інфікованої тварини становила 1088 фмоль/10^6 клітин.

Щотижнева доза TAF 27,4 мг/кг захистила три з шести макак від 12 ректальних інфікувань, тоді як три макаки, які отримували TAF, були інфіковані на спробах 7, 9 і 12. Захисна ефективність проти ректальної інфекції становила 80%. Цікаво, що середні внутрішньоклітинні концентрації препарату були більш ніж вдвічі вищими на 3 (9133 проти 4417 фмоль/10^6 клітин) і 6 день (5150 проти 2203 фмоль/10^6 клітин) у тварин, які стали інфікованими, ніж у тих, які були захищені.

У макак, які зазнали проривних інфекцій попри дозування TAF, вірусне навантаження було значно нижчим, ніж у тварин, інфікованих у контрольній групі, у тих, хто піддавався інтравагінальному, але не ректальному інфікуванню.

Дослідники зазначають, що для оптимізації дозування для ректального захисту потрібні додаткові дослідження. Вони зазначають, що можливо, тенофовіру дифосфат менш активний проти ВІЛ у ректальній слизовій оболонці, ніж у вагінальній, що потребує більшої дози TAF, але дослідження не вимірювало рівні тенофовіру дифосфату в ректальній або вагінальній слизовій оболонках. Для вагінального захисту захисна доза 27,7 мг/кг дорівнювала б щотижневій дозі для людини 450 мг (порівняно з лікувальною дозою 25 мг на день). Попереднє дослідження діапазону доз для людини під час розробки TAF показало, що щоденні дози до 600 мг переносилися добре.