Шлях до ін’єкційного PrEP. Історія препаратів тривалої дії для інших захворювань та винахід ін’єкційного PrEP.

09/12/2022

Тривалий період напіврозпаду каботегравіру в тканинах свідчить про те, що його можна використовувати в PrEP

Препарати тривалої дії мають довгу історію. Вони включають:

• таблетки надзвичайно тривалої дії
• препарати «депо», які передбачають введення препарату в м’яз або жирову частину тіла, де він повільно та рівномірно всмоктується
• підшкірні ін’єкції – менші ін’єкції, які вводяться безпосередньо під шкіру
• шкірні плями або трансдермальні імплантати (останні використовують крихітні виступи, які проколюють шкіру, але надто малі, щоб їх можна було відчути)
• імплантати, які вставляються під шкіру
• вагінальні кільця.

Перевага пластирів, імплантатів або кілець полягає в тому, що їх можна зняти, якщо вони викликають побічні ефекти або якщо, як це може бути у випадку з контрацептивами, їх ефект більше не бажаний.

Депо-рецептуру пеніциліну було введено ще в 1949 році. Ін’єкційні антипсихотичні препарати вперше були введені в 1960-х роках для пацієнтів, яким із очевидних причин може бути важко дотримуватися регулярного перорального прийому ліків.

Ін'єкційні форми маскулінізуючого гормону тестостерону були розроблені в 1950-х роках; трансдермальні пластирі почали використовувати на початку 2000-х років. Гормональний агоніст лейпрорелін – антиандроген, який використовується для придушення раку передміхурової залози, як компонент гендерно-підтверджувальної терапії та як блокатор статевого дозрівання – вперше був представлений як депо-композиція в 1989 році; зараз є один, який триває шість місяців.

Однак препарати, які можна порівняти з ін’єкційним PrEP, – це ін’єкційні контрацептиви. Першим, який був представлений, був Depo-Provera, депо-формулювання прогестерону, у 1960 році. Використовуючи окремо, контрацептиви на основі прогестину тепер можна застосовувати кожні два-три місяці. Станом на 2019 рік ін’єкційні контрацептиви використовували 74 мільйони жінок у всьому світі, і вони були найпопулярнішим методом в Африці на південь від Сахари.

Наявність ряду доступних методів контрацепції підвищує ймовірність того, що користувачі знайдуть метод, який відповідає їхнім потребам і вподобанням. Деякі форми контрацептивів діють навіть довше, ніж ін’єкційні та подібні продукти, які вивчаються як способи застосування PrEP.

Контрацептивний імплантат — це невеликий пластиковий стрижень, що містить аналог прогестерону, який вставляється під шкіру і служить до трьох років. Він доступний у США з 2006 року, а до 2010 року його схвалили вже понад 90 країн. Нині ним користуються 23 мільйони жінок у всьому світі.

Вагінальне контрацептивне кільце, яке містить аналоги прогестерону та естрогену, було схвалено в США та Європі в 2001 році. Воно надягає на шийку матки та призначене для використання протягом трьох тижнів із чотирьох менструального циклу. Зараз ведуться дослідження комбінованого кільця для забезпечення як контрацепції, так і PrEP.

Управління жіночого здоров'я США підрахувало середню ефективність різних методів контролю народжуваності. Імовірність завагітніти протягом року для жінки, яка намагається народити дитину, становить близько 86% до 35 років. Використання презервативів знижує цей шанс до 18% (ефективність 79%), пероральних таблеток і вагінального кільця (при типовому використанні). ) до 9% (ефективність 91%), контрацептивні ін’єкції до 6% (ефективність 93%), а контрацептивний імплантат – до 1% (ефективність 99%).

Однак ефективна добова доза ненуклеозидного інгібітора зворотної транскриптази рилпівірину становила лише 25 мг на день, що дозволило почати випробування на людях у 2007 році препарату для ін’єкцій, у якому препарат поглинається наночастинками розміром з вірус.

Другим препаратом, який було успішно розроблено як ін’єкційну форму тривалої дії, був каботегравір, який зараз схвалено для PrEP. Каботегравір є довготривалим родичем інгібітора інтегрази долутегравіру, для якого потрібна лише добова доза 50 мг. У 2012 році сильне зв’язування каботегравіру з білками дозволило припустити, що його можна вводити у вигляді ін’єкції щомісяця або навіть кожні два місяці.

Починаючи з 2014 року, дослідження LATTE тестувало рилпівірін і каботегравір разом, спочатку у вигляді таблеток, а потім у вигляді ін’єкцій кожні чотири тижні. У 2016 році було показано, що швидкість придушення вірусу була однаковою для пероральних та ін’єкційних форм. Після LATTE у 2019 році було проведено більш масштабне дослідження ATLAS за участю пацієнтів, які вже проходили лікування, і дослідження FLAIR за участю людей, які вперше почали лікування, обидва порівнювали ін’єкційне лікування з пероральним лікуванням ВІЛ. Частка людей, які зберігають невизначене вірусне навантаження (близько 94%), була статистично однаковою в обох дослідженнях, незалежно від того, приймали вони ін’єкції чи таблетки.

Ці результати були достатньо хорошими, щоб Європейське агентство з лікарських засобів дозволило регуляторним органам ін’єкційні каботегравір і рилпівірин (продаються під окремими торговими марками Vocabria та Rekambys) у жовтні 2020 року. У січні 2021 року Управління з контролю за продуктами й ліками США (FDA) схвалило дві ін’єкції, які продаються разом як Cabenuva у Північній Америці.

Однак схвалення регуляторних органів не гарантує доступності – воно лише заявляє, що препарат безпечний та ефективний. Деякі країни також звертаються до агенцій медичних технологій, таких як Національний інститут здоров’я та клінічної майстерності Великобританії (NICE), з проханням оцінити економічну ефективність препарату. Схвалення NICE Vocabria та Rekambys у листопаді 2021 року було ще одним кроком до того, щоб побачити його доступним у клініках у 2022 році.

Подібним прикладом у PrEP є те, що, хоча FDA США схвалило його як безпечний і ефективний для використання в липні 2012 року, лише через два роки після того, як Центри контролю та профілактики захворювань США опублікували детальні рекомендації щодо його надання, PrEP почали використовувати лише через два роки. Подібним чином, для широкого використання ін’єкційних PrEP знадобиться більше, ніж схвалення регуляторних органів.

 

Розробка ін’єкційних PrEP

Невдовзі після того, як ін’єкційний рилпівірин був розроблений для лікування, почалися дослідження його потенційного використання для профілактики, але врешті-решт було зроблено висновок, що рилпівірин не буде працювати сам по собі для PrEP, оскільки його період напіврозпаду був недостатньо довгим.

Однак тривалий період напіврозпаду каботегравіру в тканинах свідчить про те, що його також можна використовувати в PrEP. Він також припустив, що досягнуті рівні повинні бути достатніми, щоб діяти як профілактичний препарат при окремому застосуванні.

Дослідження каботегравіру, тоді відомого як GSK744, почалися на мавпах у 2013 році, а на людях – у 2015 році. До 2017 року дослідження HPTN 077 проводилося за участю 199 людей із низьким ризиком інфікування ВІЛ. Вимірювання рівня наркотиків показало, що однієї ін’єкції кожні вісім тижнів, ймовірно, буде достатньо, щоб запобігти ВІЛ-інфекції.

Завдяки цим позитивним результатам було розпочато два великі дослідження ефективності: HPTN 083 у геїв і бісексуалів і трансгендерних жінок у США, Латинській Америці, Південній Африці та Південно-Східній Азії та HPTN 084 у цисгендерних жінок у семи країнах на південному рівні. Сахара Африка.

Результати цих двох досліджень виявилися набагато кращими, ніж хтось очікував. У той час як ATLAS і FLAIR показали, що ін’єкційна антиретровірусна терапія була приблизно еквівалентна пероральній антиретровірусній терапії з точки зору її здатності пригнічувати ВІЛ, ін’єкційний каботегравір був у кілька разів ефективнішим, ніж пероральний PrEP, щодо його здатності запобігати інфекції.

У HPTN 083, результати якого були оголошені в лютому 2020 року, серед 4600 геїв і бісексуалів і трансгендерних жінок було 38 інфекцій серед людей, які приймали таблетки тенофовіру дизопроксилу/емтрицитабіну (TDF/FTC), але лише 12 серед людей, які отримували ін’єкції. Це дорівнювало зниженню ймовірності ВІЛ-інфекції на 69% у порівнянні з профілактичною ефективністю перорального PrEP. Остаточні цифри переглянули це до 41 інфекції у людей, які приймали пероральний PrEP, і 14 у людей, які отримували каботегравір – ефективність 66% порівняно з пероральним PrEP TDF/FTC.

Ефективність була майже однаковою в цисгендерних чоловіків і трансгендерних жінок: 65% у цис-чоловіків і 66% у транс-жінок, хоча останній результат не був статистично значущим через меншу кількість транс-жінок у дослідженні.

У HPTN 084 результати, оголошені в листопаді 2020 року, були ще більш переконливими. Серед 3223 цисгендерних жінок було 34 випадки ВІЛ-інфекції у жінок, які приймали таблетки TDF/FTC, але лише чотири у жінок, які отримували ін’єкції каботегравіру – це зниження ймовірності інфікування на 89% понад будь-який ефект перорального PrEP.

На основі цих досліджень FDA США схвалило каботегравір, що продається під торговою маркою Apretude, для використання як PrEP у США. Наразі це єдиний регуляторний орган, який схвалив каботегравір як PrEP.

Незабаром після цього переглянуті цифри з HPTN 084 встановили, що на TDF/FTC було зареєстровано 36 інфекцій, а не 34, і що одна з чотирьох інфекцій в учасниць, призначених каботегравіру, насправді сталася до того, як вона приєдналася до дослідження. Це підвищило ефективність каботегравіру у профілактиці ВІЛ на 92% краще, ніж TDF/FTC.